【成果速递】谢立信教授团队建立了靶向角膜内皮的基因治疗新策略用于治疗角膜营养不良

近日，谢立信教授团队建立了一种靶向角膜内皮的AAV治疗策略，研究成果“Targeted AAV6 gene therapy restores corneal endothelial function in three hereditary corneal dystrophies”作为封面文章在《Cell Reports Medicine》（IF=10.6）发表。山东第一医科大学附属眼科研究所谢立信教授、丛林主治医师、周庆军教授为共同通讯作者，张碧凝副研究员为第一作者。该研究获得了国家重点研发计划、青年科学基金项目（A类）、国家自然科学基金面上项目、山东省高等学校青年创新团队、临床与基础研究联合创新团队项目的支持。

角膜内皮是维持角膜透明性的关键屏障，其功能一旦受损将导致角膜水肿和视力下降。斑块状角膜营养不良（MCD）、Fuchs角膜内皮营养不良（FECD）以及先天性遗传性角膜内皮营养不良（CHED）等遗传性角膜疾病均会导致角膜内皮功能障碍。目前，角膜移植仍是临床唯一有效的治疗手段，但供体短缺、排斥反应及术后并发症等问题严重限制了其应用。因此，开发安全、有效且可持续的替代治疗策略具有重要临床意义。

研究团队针对角膜内皮这一关键靶组织，优化了给药方式，提出了一种改良的小鼠前房注射方法，在不穿刺角膜的情况下实现载体在角膜内皮层的均匀分布，显著提高了基因递送的效率。该研究使用的AAV6表现出持久而稳定的基因表达能力，单次给药即可在小鼠角膜内皮中维持超过1.5年的转基因表达，且未观察到明显的免疫激活反应。在多个疾病小鼠模型中，该策略均展现出显著的治疗效果：在MCD新生小鼠中，AAV6-Chst5注射后90%的眼睛在一年内未出现角膜混浊，并使硫酸角质素KS恢复至正常水平；在FECD模型中，AAV6-Col8a2使87.5%的小鼠避免角膜混浊；在CHED模型中，AAV6-Slc4a11可在一周内有效消除角膜水肿。在机制研究方面，团队通过单细胞测序，鉴定出Wnt5a作为MCD发病过程中的重要下游调控因子，为进一步解析角膜内皮疾病的分子机制提供了新线索。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00066-2